新聞動(dòng)態(tài)
芐基（Bn）及其衍生物是有機(jī)合成中常用的保護(hù)基團(tuán)之一，主要用于保護(hù)氨基、羥基和羧基等功能基團(tuán)。同時(shí)，芐基是一種比較穩(wěn)定的氨基保護(hù)基，可在多種反應(yīng)條件下穩(wěn)定存在，其引入和脫除反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)便，因此在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛。
常見的芐基系列保護(hù)基主要包括：芐基，4-甲氧基芐基（PMB），2,4-二甲氧基芐基（DMB）（式1），該系列保護(hù)基通常在堿性條件或親核試劑存在下比較穩(wěn)定，其引入方法基本相似，但脫除方法多種多樣，主要包括催化氫解、氧化及在酸性環(huán)境中脫保護(hù)。
式1
芐基保護(hù)基最常用的引入方法是在堿性條件下與相應(yīng)的鹵代物進(jìn)行反應(yīng)（式2）。此外，還可通過相應(yīng)的醛與氨基形成亞胺，在NaBH4、NaBH(OAc)3等還原劑的存在下進(jìn)行還原胺化，得到相應(yīng)的芐基保護(hù)產(chǎn)物（式3）。
式2
式3
芐基的脫除方法多樣，主要包括還原脫芐、氧化脫芐、酸性脫芐和堿性脫芐，這些方法各有其適用場(chǎng)景和優(yōu)缺點(diǎn)，現(xiàn)分類介紹如下：
還原脫芐主要包括催化氫化和轉(zhuǎn)移氫化，兩者的主要區(qū)別在于氫源的不同，催化氫化以氫氣為氫源，后者則以甲酸銨，環(huán)己烯等化合物提供氫源。常用的催化劑包括Pd/C和Pd(OH)2/C，此外，金屬鎂、鋅也被開發(fā)用于脫芐基。
催化氫化
催化氫化是最常用的脫芐方法之一（式4），具有反應(yīng)條件溫和、體系干凈、收率高等優(yōu)勢(shì)，但其選擇性較差，對(duì)易被還原的底物容易造成不必要的副反應(yīng)。另外，脫芐時(shí)，使用酸性溶劑或添加強(qiáng)酸可以促進(jìn)胺的質(zhì)子化，防止脫芐后的胺類化合物與催化劑活性位點(diǎn)相互作用，抑制催化劑活性。
式4
對(duì)于小分子和含多親水基團(tuán)的有機(jī)胺往往會(huì)因?yàn)榉€(wěn)定性和水溶性問題導(dǎo)致脫芐收率較低，在體系內(nèi)引入多氯代烷可以顯著加速脫芐速率，實(shí)現(xiàn)脫芐、成鹽一鍋轉(zhuǎn)化。
式5
另外，Pd/C和Pd(OH)2/C兩種催化劑混合可達(dá)到單一催化劑無法實(shí)現(xiàn)的效果，表現(xiàn)出更有效的催化效果。
轉(zhuǎn)移氫化
轉(zhuǎn)移氫化是催化氫化的一種替代方法，無需壓力設(shè)備，操作簡(jiǎn)便。但氫供體的引入可能會(huì)給產(chǎn)物的提純帶來困擾，用來提供氫源的試劑有甲酸、甲酸銨、環(huán)己烯、1,4-環(huán)己二烯等，不同的氫源，會(huì)影響脫氫產(chǎn)物的組成。如1,4-環(huán)己二烯作為氫源時(shí)，在含有N-, O-芐基底物中，可選擇性脫去N-芐基（式6）。
式6
另外，金屬鎂、鋅等價(jià)廉金屬也可以用于轉(zhuǎn)移氫化脫芐的催化劑，如金屬鎂與甲酸銨可高效脫除N-，O-，S-芐基，諸如Boc，鹵素，羧基等取代基均不受影響，（式7），這種方法避免了鈀催化劑成本高及自燃的問題，是一種潛在的經(jīng)濟(jì)，環(huán)保的脫芐替代方案。
式7
氧化脫芐是一種兼具溫和和高選擇性的方法，常用的氧化試劑包括CAN試劑（硝酸鈰銨）、DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基苯鯤）等，其中CAN試劑對(duì)不飽和鍵顯示出一定的化學(xué)惰性，可以選擇性的脫去芐基。
DDQ和CAN試劑在脫芐選擇性上有所不同（式8），前者通常優(yōu)先脫除含給電子集團(tuán)的芐基，如PMB等，而后者通常優(yōu)先脫除未取代的芐基，另外CAN試劑對(duì)叔胺具有較好的脫芐效果，但對(duì)仲胺表現(xiàn)出化學(xué)惰性，故CAN試劑在多芐基底物中，通常停留在脫單芐基階段。
式8
O2/t-BuOK，I2/Cs2CO3，DIAD，Oxone等氧化體系都可以實(shí)現(xiàn)芐基脫除，其中I2/Cs2CO3體系可以選擇性脫除仲胺的芐基，而保留叔胺芐基（式9）；DIAD則可選擇性脫除N-芐基，而O-芐基能穩(wěn)定存在。
式9
酸脫芐也是一種反應(yīng)迅速且操作簡(jiǎn)單的脫芐方法，但此方法需要底物對(duì)酸性環(huán)境具有一定的耐受力，常用的酸解試劑包括三氟乙酸（TFA），三氟甲磺酸（TfOH）和對(duì)甲苯磺酸（p-TsOH），通常用來脫除含有給電子基取代的芐基（PMB, DMB等）（式10）。
式10
堿脫芐通常是用作催化氫解的替代方法，對(duì)于N-酰基-N-芐基衍生物、芳香雜環(huán)等化合物的脫芐比較有效（式11）。所用試劑包括烷基鋰試劑（MeLi等）、Na/NH3(l)、LiAlH4等。
式11
除上述常見的脫芐方法之外，諸如酶催化、硝解、格式試劑、NBS/AIBN等眾多脫芐方法在特定場(chǎng)景下也可以實(shí)現(xiàn)高效脫芐，可作為常規(guī)脫芐方法的補(bǔ)充，本文不再詳述。
總而言之，上述提到的脫芐方法各有優(yōu)缺點(diǎn)和適合場(chǎng)景，在復(fù)雜的有機(jī)合成反應(yīng)中，脫芐方法需要根據(jù)具體反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)選用合適的脫芐策略。
參考文獻(xiàn)：
[1] 劉巧珍，江富祥，王果，陳河如. Pd/C催化氫化高效脫除含氮糖中的芐基型保護(hù)基[J]. 暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）, 2013, 34, 319-323.
[2] 周光偉，張莉珠，薛亞涵，李加榮. N-芐基脫除研究進(jìn)展[J]. 有機(jī)化學(xué), 2019, 39,2428-2442.
[3] 郭艷浩，蒿慶輝，郝思媛等. 化工產(chǎn)品中氨基的保護(hù)與脫保護(hù)[J]. 煤炭與化工, 2022, 45, 106-112.
[4] Park, J. D.; Kim, D. H. Cysteine Derivatives as Inhibitors for Carboxypeptidase A: Synthesis and Structure-Activity Relationships[J]. J. Med. Chem., 2002, 45, 911-918.
[5]戴云生，董守安，潘再富，陳家林. 催化氫解脫芐基Pd/C催化劑的研究和應(yīng)用[J]. 工業(yè)催化, 2011, 19, 7-10.
[6] Babu, S. N. N.; Srinivasa, G. R.; Santhosh, D. C.; Gowda, D. C. The hydrogenolysis of N-benzyl groups with magnesium and ammonium formate[J]. J. Chem. Res., 2004, 1.
